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杏鑫代理1980_天然产物：调节葡萄糖代谢和改善胰岛素抵抗

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责任编辑：食品科学

许多研究证明，脂肪组织通过刺激脂肪骨骼肌的葡萄糖摄取，抑制肝脏的葡萄糖生成，来维持葡萄糖的稳态。胰岛素与其受体结合后，下游的信号转导主要由胰岛素受体底物-Ras-有丝分裂原-活化蛋白激酶（IRS-RaS-MAPK）和IRS-1-磷酸肌苷-3-激酶-蛋白激酶B（PKB，称为Akt）（IRS-1-PI3K-Akt）控制。前者在各种生物过程中起着重要的作用，如糖原的合成和代谢、葡萄糖的运输和利用，在胰岛素抵抗的发生和发展中必不可少，而后者则调节着细胞的生长和凋亡。

在肥胖的过程中，过量的游离脂肪酸和甘油三酯可沉积在肝脏和肌肉中。在肝脏中，游离脂肪酸的过度氧化最终导致大量活性氧的分泌，从而激活c-Jun N端激酶（JNK）。激活后，JNK可使IRS-1的苏氨酸和丝氨酸磷酸化，并抑制胰岛素刺激的IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而阻止IRS-1与PI3K的调节亚单位p85的偶联。同时，在肥胖过程中，脂肪组织分泌的大量炎症细胞因子，如抵抗素和瘦素等，可激活肝细胞和肌肉细胞中细胞因子信号转导抑制剂（SOCS）的表达。过量的SOCSs可与胰岛素受体-IRS-1/2结合，从而阻断胰岛素诱导的IRS-1/2的酪氨酸磷酸化，最终抑制PI3K-Akt的激活，导致胰岛素抵抗。

许多植物的主要次生代谢产物被用作治疗多种疾病的潜在药物，包括萜类、生物碱、黄酮类、苯丙类等。鉴于大量文献报道天然产物的生物活性，特别是治疗糖尿病的生物活性，本文作者河南大学国家食用菌加工技术研发专业中心的Fatma S. A. Saadeldeen、Zhenhua Liu、Wenyi Kang等重点研究天然产物能够调节葡萄糖代谢、改善胰岛素抵抗的机制。

萜类化合物

从17属（14科）植物中分离出24 种萜类化合物（1～24）（图1），显示出调节葡萄糖代谢和改善胰岛素抵抗的作用。化合物1、20和21从五加科植物（人参、西洋参、西伯利亚人参）中获得。化合物11和12从松科植物（大冷杉、扭叶松）中分离出来。化合物2～7、10、14～21从不同科的植物中分离出来（茯苓、葫芦、珊瑚树、昂天莲、积雪草、番石榴、青钱柳、穿心莲、青木、车前、芍药、甜菊）。其他化合物（如熊果酸）在各种植物中广泛存在。这些萜类化合物的类型属于3 种四环三萜（1～3）、7 种五环三萜（4～10）、7 种萜类苷（13～21）和5 种二萜（11～12、22～24）。



图1 活性萜类化合物的结构


生物碱

7 种生物碱（25～31）（图2）包括异喹啉生物碱（25）、哌啶生物碱（26、30、31）、腺苷（27）、吡咯烷生物碱（28）和有机胺生物碱（29）。7 种生物碱从6 个物种中获得，分别是黄连（25）、苦参（26）、
Grifola gargal（27）、九里香（28，29）、骆驼蓬（30）、桑树（31）。


图2 活性生物碱的结构


醌类

从4 种不同植物中分离出4 种醌类化合物（32～35）（图3）。化合物32和33为蒽醌类，化合物34为菲醌类，35为萘醌类。


图3 活性醌类的结构


苯丙类

12 种苯基丙酸类化合物（36～47）（图4）已显示出良好的胰岛素抵抗和葡萄糖代谢活性。它们从8 个物种（厚朴、水黄皮、肉豆蔻、黑果腺肋花楸、朝鲜当归、连翘、小构和丹参）中获得。



图4 活性苯丙类的结构


黄酮类

黄酮类化合物广泛存在于天然植物中，具有抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎等强大的治疗作用。有37 种黄酮类化合物（48～84）（图5）具有改善胰岛素抵抗的活性，包括山酮类、黄酮类、黄烷类、花色苷和查耳酮类。从20 种不同的植物（黄芩、沙棘、补骨脂、紫穗槐、水翁、甘草、番茄、明日叶、水飞蓟、莽吉柿、小构、毛叶茶、茶、胡卢巴、肉桂、土肉桂、野葛、黄蜀葵、阳桃、黑果腺肋花楸和女贞）中分离出来。

图5 活性黄酮类的结构

甾体类

本文介绍了所报道的3 种活性化合物（图6）。麦角甾醇（ERG）（85），是从食用菌侧耳中分离出来的一种植物甾醇。



图6 活性甾体类的结构


酚类

白藜芦醇（RSV）（89），3,5,4′-三羟基-反式-苯乙烯，及其衍生物3-羟基-反式-苯乙烯（3(OH)ST）（90）和3,4′-二羟基-反式-苯乙烯（3,4′(OH)2 ST）（88），特别是，88能抑制脂肪细胞的分化，提高肌管内葡萄糖的利用率，从而使葡萄糖的利用率提高，减少肥胖（图7）。



图7 活性酚类的结构


杂项

据报道，4 种天然化合物（图8）具有改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢的作用。13-氧代-9,11-十八烯酸（13-oxo-ODA）（95）仅存在于番茄汁中。它作为一种强效的PPARα激动剂，表明有可能促进肥胖引起的血脂异常和肝脏脂肪变性。



图8 其他活性化合物的结构


Conclusion

IRS-RaS-MAPK和IRS-1-PI3K-Akt信号通路在改善葡萄糖代谢和胰岛素抵抗方面发挥着重要作用。与胰岛素信号通路相关的基因可调节相应蛋白的表达水平，从而影响GLUT4从细胞质到细胞膜的转运，最终起到增加葡萄糖摄取和改善胰岛素抵抗的作用。此外，它还参与了其他信号通路，如AMPK独立通路等。这些研究将为T2D的临床药物筛选提供最有效的帮助。

该文章《Natural products: Regulating glucose metabolism and improving insulin resistance》于2020年4月22日在线发表于Food Science and Human Wellness。

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